Terapia   del  dolore

                    

TSRM   Vincenzo  Trovato

 

Dolore da metastasi ossee

Il dolore causato da diffuso tumore osseo ( dolore osseo metastatico ) è un problema frequente e difficile da trattare. I siti del tumore primario più comuni che portano a metastasi ossee sono : 

-          mammella

-          prostata

-          tiroide

-          polmone

-          reni 

Le metastasi ossee multiple sono sopratutto frequenti in pazienti con carcinoma della prostata e della mammella, (più dell’ 84% dei pazienti con carcinoma prostatico all’autopsia presentavano metastasi ossee). 

·         il carcinoma della mammella è attualmente il tumore più comune nelle donne sopra i 40 anni.

·         Negli USA il tumore della prostata è la neoplasia più comune negli uomini. 

L’ incidenza negli U.S. è di 55/100.000 per anno, ed aumenta a 750/100.000 per anno sopra gli 85 anni. ( il  “ Cancer Journal for clinicians “, vol. 44  n°1 –Jan-Feb 1994, riporta che il 32% dell’ incidenza tumorale deriva dalla prostata). 

              Circa il 75% di tutti i pazienti con tumore prostatico sviluppa metastasi ossee.

 Anche tra le pazienti con tumore della mammella, l’ incidenza dello sviluppo di metastasi ossee e circa il 75%. 

Le sedi più frequentemente interessate dalle metastasi sono: 

·         Colonna vertebrale

·         Sterno

·         Costole

·         Cranio

·         Testa del femore

·         Omero 

Più dell’ 80%  delle metastasi ossee si trova nello scheletro assiale, data l’elevata distribuzione in queste ossa di midollo osseo.

Sebbene la presenza di metastasi ossee generalmente sia sinonimo di prognosi infausta, un ragionevole numero di pazienti sopravvive per parecchi mesi e perfino anni.

-          ad es. la sopravvivenza media per i pazienti con tumore della mammella metastatizzato è da 1 a 3 anni, mentre per il sottogruppo di pazienti con metastasi ossee è di 4 anni.

-          la sopravvivenza media dei pazienti con tumore prostatico è di 2 anni, ma il tempo di sopravvivenza varia individualmente a seconda dello stadio della malattia.

 

I sintomi derivanti dalla presenza delle metastasi ossee che hanno un impatto sulla qualità della vita delle pazienti sono:

 -          dolore

-          fratture

-          ipercalcemia ( che può a sua volta causare nausea e disturbi intestinali )

-          temporanee disfunzioni neurologiche ( in paz. Sofferenti per tumore primario con metastasi alla base cranica, possono manifestarsi paralisi dei nervi cranici ).

-          Immobilità

 La relazione tra dolore osseo ed invasione dell’ osso da parte della metastasi  è al momento non completamente chiara. Ad esempio il 25% dei pazienti con metastasi ossee non hanno sintomi, mentre nel 75% dei casi il dolore è il sintomo principale.

Sono state ipotizzate alcune teorie e meccanismi che possono spiegare il dolore causato dalle metastasi ossee, quali ad es.: 

·         il processso fisiologico di “ turnover “ dell’ osso è normalmente tenuto in equilibrio dall’attività osteoblastica e da quella osteoclastica  

-          gli osteoblasti, ovvero cellule ossee deputate a ricostruire l’ osso sono attivamente       occupate nella produzione della rete di collageno e nella mineralizzazione dell’ osso.

-          gli osteoclasti hanno il compito di riassorbire il “ tessuto osseo vecchio “, e di produrre segnali che inducano gli osteoblasti a formare nuovo tessuto osseo. 

Questo equilibrio viene drasticamente modificato quando le cellule cancerogene invadono il midollo osseo. L’ attività degli osteoclasti è aumentata da diversi fattori umorali prodotti dalle cellule neoplastiche. 

A.      questa attività osteoclastica erode l’ osso e può quindi favorire l’ insorgenza di fratture patologiche.

B.     Gli osteoclasti, nello stesso tempo, rilasciano fattori biochimici attivi quali prostaglandine E2 , bradichinine, interleuchine, ecc.. , che si ritiene siano responsabili dell’ insorgenza del dolore.

 

Altre cause di dolore da metastasi ossee sono:

  ·         Stiramento del periostio ( membrana che avvolge l’ osso ) da parte dei tumori cresciuti      sulla superficie dell’ osso.

·         espansione del tumore nei nervi e tessuti circostanti.

 Dato che la terapia antitumorale ha migliorato il tempo di sopravvivenza dei pazienti dei pazienti, ne consegue un aumento del numero di complicanze dovute allo sviluppo di metastasi ossee.

Le metastasi di per se raramente sono cause di morte, quindi gli obiettivi terapeutici sono i seguenti:

 

-          sollievo dal dolore

-          riduzioni delle dosi di analgesici e narcotici

-          miglioramento della qualità di vita del paziente. 

 

Introduzione  al concetto ed al razionale d’ uso del Re186 HEDP

  

La ragione ed il razionale per usare dei radionuclidi e/o radiofarmaci osteotropici come opzione per il trattamento del dolore da metastasi ossee è legato strettamente ai limiti delle altre terapie :

 ·         Analgesici : FANS e derivati della morfina danno effetti secondari ed interazioni con altri farmaci:

 -          FANS quali ASA , ibuprofene ed acetaminofene causano, ad elevati dosaggi, effetti tossici gastrointestinali, quali sanguinamento, ulcere e perforazioni.

Sono stati anche descritti effetti secondari a carico del midollo osseo, quali anemia, leucopenia, trombocitopenia.

 -          i narcotici possono causare gravi costipazioni gastrointestinali e forti effetti sedativi comportanti uno stato di letargia. Malgrado questi effetti secondari per molti pazienti l’ efficacia antalgica non è adeguata.

 ·         L’ uso  della radioterapia esterna  è limitato dato che la maggior parte dei pazienti soffrono per il dolore per metastasi multiple disseminate in differenti parti dello scheletro. Inoltre un’ ulteriore limitazione di questa tecnica è data dalla precoce ricomparsa del dolore in un’area precedentemente irradiata.

 L’ irradiazione di metà corpo non procura effettivi vantaggi a causa della sua

-          tossicità

-          breve durata dell’ effetto

 l 60% dei pazienti così trattati lamenta numerosi effetti secondari. Il 50% degli effetti secondari si manifestano durante le prime 24 ore e sono di natura gastrointestinale, come nausea, vomito, diarrea. Se l’ irradiazione comprende anche il cranio, si assiste anche alla perdita di capelli. Un grave effetto secondario è dato dall’ insorgenza di polmonite da irradiazione, che può risultare fatale.

Nel 10% dei pazienti sottoposti ad un singolo trattamento di irradiazione di un emisoma, è stata riscontrata una depressione del midollo osseo; questa percentuale aumenta decisamente nei pazienti che vengono sottoposti a più trattamenti a livello di entrambi gli emisomi.

 ·         Bifosofonati: sono largamente utilizzati per il trattamento del morbo di Paget, delle ipercalcemie di natura maligna. Numerosi studi clinici hanno dimostrato un effetto antalgico nei pazienti con il tumore mammario  e con mieloma. Accanto all’ etidronato ed al clodronato, il pamidronato ( Aredia, Ciba Geigy ) è il più frequentemente usato.

-          il pamidronato agisce prevalentemente inibendo il riassorbimento osteoclastico, mentre il suo effetto sull’ attività osteoblastica è minore.

-          Nelle lesioni sclerotiche ( o osteoblastiche ) è necessario un meccanismo di azione differente.

-          I bifosfonati per os non hanno un buon assorbimento: gli effetti secondari più frequenti sono nausea e vomito. 

·         Altri inibitori dell’ attività osteoclastica sono:

-          mitramicina ( farmaco citostatico )

-          calcitonina ( ormone prodotto dalla tiroide che abbassa il livello del calcio nel sangue ) 

La mitramicina è sia mielo che epatotossica ( midollo osseo e fegato ). La calcitonina è causa di frequenti effetti secondari gastrointestinali, ed inoltre è molto costosa.

  

LA  TERAPIA  RADIONUCLIDICA 

Per le suddette ragioni, un’ adeguata terapia del dolore causato da metastasi ossee dovrebbe possedere: 

-          gli effetti positivi dell’ irradiazione locale.

-          I vantaggi del trattamento sistemico.

 Dovrebbe essere somministrato per trattare metastasi diffuse in tutto lo scheletro, e possibilmente dovrebbe prevenire l’ insorgenza di nuove lesioni.

La radioterapia metabolica con radiofarmaci osteotropi non solo risponde a queste esigenze, ma offre ulteriori vantaggi:

 -          il trattamento è specifico per il tumore , senza evidenza di effetti tossici
      secondari per i tessuti sani circostanti

-         in confronto alla radioterapia esterna non ci sono limiti di dose assorbita che può essere erogata alle metastasi.

-         Non esiste limitazione teorica al numero di trattamenti individuali che possono essere effettuati ( il solo fattore limitante è dato dalla mielotossicità ). 

Il successo del trattamento dipende in modo critico dalla corretta scelta di un appropriato radionuclide e dalla molecola “ carrier “ , per aver la certezza che il radionuclide si a posizionato direttamente sui siti metastatici.

Il sollievo dal dolore non riflette semplicemente una relazione tra l’ effetto biologico e le distruzioni cellulari: la dose di radiazioni assorbite richiesta per avere effetto tumoricida, è di gran lunga più elevata rispetto a quella necessaria per la palliazione del dolore.

-          si  potrebbe pensare che l’ obiettivo della terapia radionuclidica sia la distruzione cellulare. In pratica questa assunzione non può essere realistica e la sola palliazione del dolore deve essere considerata un risultato positivo, persino in assenza di regressione tumorale.

La scelta del radionuclide più adatto si basa su diversi fattori:

 -          tipo di radiazioni emesse

-          emivita fisica

-          chimica e disponibilità

 

Emissione ( tragitto delle particelle ) 

I radionuclidi terapeutici possono essere suddivisi in tre categorie, a secondo delle particelle emesse: alfa, beta ed a conversione interna ( o emisiione di elettroni Auger ).

 -          le emissioni Auger hanno un tragitto molto breve ( inferiore a 0.001 mm).
      Questo significa che il radionuclide deve essere incorporato nel nucleo della
      cellula o meglio ancora nel DNA , per potere agire sulla cellula stessa.

-          Le emissioni Alfa hanno un tragitto generalmente inferiore a 0.1 mm, ed hanno un elevato trasferimento lineare di energia. I complessi schemi di decadimento e l’instabilità dei nuclidi che si formano, sconsigliano l’ utilizzo di molti alfa emittenti. Quelli idonei vengono prodotti dal ciclotrone ed hanno un’ emivita molto breve, che riduce il loro utilizzo a pochi centri specializzati.

 Emivita

 E’ essenziale che l’ emivita fisica ( T1-T2 )  del radionuclide utilizzato si avvicini al   T1 -2 biologico del radiofarmaco captato dalla metastasi. Inoltre va tenuto presente che un’emivita più lunga può accompagnarsi con una sub ottimale dose di irraggiamento al tessuto tumorale. 

Emissione di raggi gamma 

L’ emissione di raggi gamma contribuisce alla dose globale assorbita dall’organismo; è quindi anch’essa causa di tossicità a fronte di un minimo potenziamento della dose erogata al tumore. Ma se l’ abbondanza di emissione gamma è bassa, rimanendo in un range di 100 – 200 KeV, può servire per calcoli post trattamento della biodistruzione e della dosimetria. 

Chimica e disponibilità 

Il radionuclide deve essere disponibile in una forma chimica tale da produrre un complesso radiofarmaceuticamente stabile in vivo. Per il suo carattere palliativo, il trattamento deve avere un livello accettabile di tossicità. 

186Re-HEDP

Prendendo spunto dall’ ultimo dei fattori precedentemente citati, il  186Re-HEDP manifesta una certa tossicità , che però può essere gestita. Può quindi essere utilizzato come un farmaco sicuro, stante che il clinico adotti alcune precauzioni. 

186Re-HEDP è un radiofarmaco conveniente, in quanto sfrutta la capacità osteotropa del 1.1 idrossietilene difosfonato ( HDEP ) e del radioisotopo 186Renio. 

Il  186Re viene ottenuto per bombardamento neutronico di  185Re arricchito in un reattore nucleare ad alto flusso, ed è quindi ossidato a  186Re-perrenato

L’ emivita fisica è di 89.3 ore ( 3.72 giorni ).  Le principali radiazioni emesse sono: 

      Tipo di energia                                      Livello energetico                      Abbondanza %

             Gamma                                              137   KeV                                           9.3

           Beta                                                  1.07  MeV                                         77

           Beta                                       0.9  MeV                                23

 

 HEDP  ( presente nel flacone come disodio etidronato ) è un analogo del HDP, che è un noto prodotto osteotropo usato nella routine diagnostica per la scintigrafia ossea.

Facendo riferimento agli alri 4 fattori precedentemente descritti, il 186Re è stato giudicato dai primi sperimentatori ( gruppo di H.R. Maxon di Cincinnati ) come il radionuclide più adatto, sulla base delle seguenti considerazioni: 

Emissione

Il 186Re emette radiazioni beta, che hanno una penetrazione media pari a 0.5 mm nel tessuto osseo denso, e 1.0 mm nei tessuti molli. 

 Emivita fisica 

Essendo di 3.72 giorni consente di somministrare una dose sufficientemente elevata al tessuto tumorale ( ovvero le metastasi ossee ). Questo tempo di dimezzamento permette comunque di espletare convenientemente le operazioni di spedizione e di utilizzo del radiofarmaco. Infine evita seri problemi di smaltimento.

  

Emissione di raggi gamma  

Il  186Re a 137 KeV emette raggi gamma con il 9% di abbondanza; questo è sufficiente per acquisire immagini, e nello stesso tempo non è tale da fornire radiazioni dannose ai tessuti extraossei. Anche la contaminazione da radiazioni esterne, allo staff tecnico/medico e comunque alle persone che assistono il paziente, è insignificante, specialmente quando vengono messe in atto alcune facili precauzioni. 

Chimica e disponibilità

La preparazione radiofarmaceutica descritta per la prima volta da Maxon et al.,  e successivamente migliorata dalla Mallinckrodt Medical , consente di ottenere rese radionuclidiche accettabili. Lo schema di purificazione utilizzato porta non solo ad un più rapido ottenimento del prodotto, ma anche ad una diminuzione della presenza percentuale di ReO4  e ReO2 nella soluzione finale. La purezza radiochimica è pari o superiore al 96%. 

 Indice:

-          indicazioni

-          farmacocinetica

-          dosimetria

-          sicurezza

-          efficacia di un trattamento del dolore da metastasi ossee con  186Re-HEDP 

 

  a )   Indicazioni

La terapia con 186Re-HEDP è particolarmente indicata per il trattamento dei quadri dolorosi in seguito a metastasi ossee originatesi da un carcinoma prostatico ( e probabilmente da altre neoplasie in grado di sviluppare metsstasi ossee dolorose ).

Questo tipo di cellule tumorali presenta frequentemente una reazioneosteoblastica. Questo significa che in queste metastasi predomino gli osteoblasti o “ cellule ossee deputate a ricostruire l’ osso “, presentando quindi un notevole uptake alla scintigrafia ossea routinaria.

-          80% delle metastasi da carcinoma prostatico presenta una reazione osteoblastica (anche il 40 – 50% delle metastasi da carcinoma mammario ).Le metastasi ossee in seguito a neoplasia renale o polmonare sono generalmente di natura osteolitica, e quindi scarsamente responsiva alla terapia con 186HEDP.

  b)  farmacocinetica

Il  186Re viene escreto principalmente con le urine, con un’eliminazione del 70% nelle prime 24 ore : più precisamente il 69% ( ± 15% ) della dose iniettata.

Le curve di eliminazione per i tre differenti compartimenti ematici ( sangue, plasma, acqua plasmatica ), evidenziano che la clearance  del 186Re è differente per ciascuno delle tre frazioni ematiche.

-          la clearance dell’ acqua plasmatica è più elevata poiché non sono presenti legami proteici.

-          Nel sangue e nel plasma la clearance è più bassa proprio per la presenza di legami proteici.

La scintigrafia con 186Re-HDP non evidenzia uptake in organi differenti dallo scheletro e dai reni. Le immagini ottenute con 186Re-HDP sono identiche a quelle con  99mTC-HDP :

infatti risultano perfettamente sovrapponibili, evidenziano uguale numero e localizzazione delle metastasi. Questo prova che i due radiofarmaci si concentrano nelle metastasi ossee con un meccanismo analogo.

La struttura chimica e la composizione dei 99mTC-difosfonati e dei 186Re-difosfonati sono molto simili, ma la biodistruzione di questi agenti presenta importanti differenze.

Il 186Re presenta un wash out più esteso e più rapido dell’ osso normale rispetto agli analoghi  99mTC (questo può essere chiaramente spiegato dal fatto che l’ ossidazione del 186Re in perennato avviene più facilmente rispetto a quella del  99mTC in pertecnetato. L’ossidazione in vivo rende il 186Re solubile,( con conseguente escrezione urinaria ).

 Da un punto di vista clinico questo è molto importante perché in pazienti trattati con 186Re-HEDP il rapporto di captazione tra tumore osseo circostante aumenta con il tempo.

Questo, infine, ha un’ influenza diretta sull’ efficacia terapeutica del 186Re-HEDP, riducendo l’ irradiazione al midollo osseo.

 ·         il comportamento in vivo del 186Re-HEDP lo differenzia anche dal Sm153-EDTMP, che non evidenzia rilascio dal tessuto osseo normale.

·         Il rapporto tra captazione della metastasi e del tessuto osseo è ppiù favorevole con il 186Re-HEDP che con lo Stronzio89:

-          Maxon et al. hanno riportato un valore medio di 34:1 ( mediana 22:1 ) per il 186Re-HEDP

-          Per lo Stronzio89 è stato riportato un valore medio di 10:1

 

 c)  Bone scan index

La percentuale di 186Re-HEDP che viene escreta con le urine è fortemente correlata con l’ indice chiamato “ Bone Scan Index “ (BSI). 

L’indice BSI è stato determinato, in accordo con Blake et al., mediante l’effettuazione in fase pre-terapeutica di una scintigrafia whole-body con 99mTc-HDP, al fine di creare un indice della patologia metastatica.

à in breve, questo metodo divide lo scheletro in 4 distretti anatomici. Ciascun distretto viene valutato, sulla base delle immagini, utilizzando una scala da  0 a 10.

La somma degli scores ottenuti dai singoli distretti, viene normalizzata in una scala da 0 a 100 che indica il grado di diffusione metastatica.

Di conseguenza con il BSI possiamo predire non solo la quantità di 186Re-HEDP escreta con le urine , ma anche il grado di uptake osseo.

La dose massima tollerabile può essere calcolata assumendo che il numero di trombociti non scenda al di sotto dei 75.000.

I risultati di numerosi studi hanno evidenziato che il fattore limitante dell’ impiego di 186Re-HEDP è rappresentato dalla tossicità midollare. Quindi, da un punto di vista clinico, diventa fondamentale poter prevedere il grado di tossicità sulla base del BSI.

 d)   Dosimetria

 Le dosi di radiazioni a livello del tumore sono state calcolate, per alcuni tipi di metastasi, da Maxon ed al.

-          la dose media di radiazioni al tumore era di 3500 rad (cGy) con una mediana di 2400 (cGy).

-          La dose media di radiazioni al midollo osseo era di 118 rad (cGy) con una mediana di 100 rad (cGy)

 e)   Sicurezza 

Eventi avversi severi 

Studi clinici non hanno evidenziato significative variazioni dei segni vitali ( pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria) rispettivamente a 5 e 60 minuti dall’iniezione.

I pochi casi di decesso del paziente durante il follow-up, sono stati considerati dagli Sperimentatori non correlati alla terapia con 186Re-HEDP; tutti questi pazienti presentavano un quadro clinico terminale, dovuto alla estrema diffusione delle metastasi, per cui il decesso è stato correlato alla progressione della malattia.

 Qualche paziente ha manifestato una “ flare reaction “ ( temporaneo incremento dell’ intensità del dolore) la durata di questo effetto variava da 1 a 7 giorni.  

Tossicità ematologica

 La tossicità ematologica si manifesta con un transitorio decremento di trombociti e di  leucociti , dovuto alla soppressione del midollo osseo.

Il massimo decremento delle piastrine si verifica alla quarta settimana, con una diminuzione al 80% del basale. La conta delle piastrine risulta essere il fattore limitante la dose. Infatti la dose massima tollerata (MTD) di  186Re-HEDP è stata definita di 2960 MBq  (la dose disponibile in commercio è di 1295 MBq).

Il massimo decremento dei leucociti ( fino al 40% dei valori basali ) si verifica alla quinta settimana, e non è un fattore limitante la dose. 

Neurotossicità   

Sono stati descritti solo rari casi, in cui si è manifestata una temporanea disfunzione dei nervi cranici. Questi pazienti presentavano un interessamento metastatico nella regione dei nervi cranici interessati: è stato quindi ipotizzato che la temporanea paresi fosse dovuta ad un edema temporaneo ( di breve durata)) in risposta all’ irradiazione locale. Questa reazione può essere trattata con alte dosi di corticosteroidi

 Tossicità renale ed epatica

 Non sono state evidenziate variazioni a carico di :

-          funzionalità renale ( livelli di creatinina serica )

-          enzimi epatici ( ALT, AST, GammaGT ).

 Effetti farmacologici   

In qualche paziente che presentava livelli basali elevati di LDH, si è evidenziato un successivo decremento, probabilmente dovuto alla risposta del tumore. Dopo terapia tutti i pazienti hanno evidenziato una modesta riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina, significativa nelle prime tre settimane successive all’ iniezione.

I livelli dell’ antigene prostatico specifico ( PSA ) hanno presentato una marcata riduzione in 8 dei 24 pazienti studiati, suggerendo un possibile “ tumor kiling “ . questi dati concordano con i dati sullo Stronzio89 presentati da Porter et al., in cui si evidenziava un decremento dei livelli di PSA. 

f )  Efficacia

 La maggiore difficoltà in pazienti portatori di metastasi ossee con sintomatologia dolorosa cronica, è quella di effettuare una corretta determinazione del dolore.

Data la soggettività del dolore, e poiché molti pazienti oncologici tendono a minimizzare la intensità del dolore ( pensano che ciò possa distrarre il medico da altre valutazioni più importanti per la terapia del tumore ), risulta molto difficile valutare la efficacia di una terapia antidolorifica all’ università di Utrecht  e’ stato utilizzato un metodo molto sofisticato per la valutazione del dolore, basato sulla considerazione che il dolore consiste in 5 dimensioni, direttamente correlate tra loro.

Il dolore nei pazienti oncologici non può essere spiegato unicamente dalla presenza della neoplasia. E’ infatti importante comprendere che si tratta di un fenomeno multidimensionale, dovuto al complesso delle interazioni tra fattori fisiopatologici, psicologici e sociologici (per maggiori dettagli consultare pag.11 del “3° Update”).

Solo l’utilizzo di diari giornalieri molto accurati, contenenti metodi validati per la misurazione del dolore, permette un adeguato controllo dell’efficacia della terapia antidolorifica. 

Prima di illustrare i risultati relativi all’efficacia, devono essere fatte alcune premesse:

 ·         Nel valutare i risultati di questi studi è bene tenere presente che circa il 10-20% dei pazienti con metastasi da carcinoma prostatico o mammario non rispondono alla terapia con radionuclidi perché la loro sintomatologia dolorosa era causata dalla presenza di metastasi ai tessuti molli e non di metastasi ossee !

·         Se dopo il trattamento i pazienti sviluppavano nuove metastasi ossee, quelle già trattate rimanevano indolori, mentre il dolore insorgeva a causa di quelle appena sviluppatesi.

  

g)   Risultati della risposta dei pazienti

Globalmente i risultati degli studi effettuati hanno evidenziato una riduzione della sintomatologia dolorosa in circa il 70-80% dei pazienti trattati. 

Gruppo di Maxon – Universita’ di Cincinnati

Sono stati utilizzati indici settimanali del dolore e del consumo di analgesici, sulla base di calcoli effettuati utilizzando metodi precedentemente sviluppati dal gruppo della National Radiation Theraphy Oncology. 

43 pazienti su 51 avevano risultati valutabili. Tutti questi pazienti presentavano un quadro di metastasi disseminate.

-          9 su 43 (21%) hanno evidenziato una remissione completa del dolore.

-          24 su 43 (46%) hanno presentato un significativo miglioramento della sintomatologia dolorosa. Nei 33 responders si è altresi’ avuta una riduzione del 58% del consumo di analgesici. Circa il 10%delle iniezioni è stato seguito nei primi 2-3 giorni da un temporaneo incremento dell’intensità dolorosa ( flare response), che si è risolto entro una settimana. Nel 75% dei pazienti responders il sollievo dal dolore si è manifestato entro due settimane.

Il protocollo di studio prevedeva un follow-up massimo di otto settimane ma, ad esempio, in un paziente con carcinoma prostatico si è mantenuta una remissione completa del dolore per quasi un anno, mentre in un altro paziente con neoplasia polmonare per nove mesi. Dei 14 pazienti che hanno ricevuto somministrazioni multiple, il 50% ha riportato un significativo miglioramento della sintomatologia dolorosa. L’entità del decremento della sintomatologia dolorosa dopo la seconda iniezione era la stessa di quella osservata dopo la prima somministrazione. 

Confronto verso placebo

 20 pazienti sono stati arruolati in uno studio crossover  in doppio cieco. I pazienti trattati con Renio hanno evidenziato un decremento della sintomatologia dolorosa significativamente (p<.05) superiore rispetto a quelli trattati con placebo.

 Prof. Paulus    Università di Liegi 

20 pazienti su 24 trattati con Renio (83%) hanno mostrato una significativa riduzione della sintomatologia dolorosa. 

-          3   pazienti hanno evidenziato una risposta completa

-          17 pazienti hanno evidenziato una risposta clinica parziale. 

Somministrazioni multiple

 -          3 pazienti hanno ricevuto una tripla dose; uno di questi ha immediatamente evidenziato una risposta completa.

-          7 pazienti hanno ricevuto due dosi; due di loro hanno evidenziato una risposta completa dopo la seconda iniezione . 

Secondo il Prof. Paulus l’uptake del Re186 - etidronato aumenta dopo una successiva somministrazione e quindi la “dose rate” sarà maggiormente efficace. In questo caso una risposta parziale può migliorare in seguito a ripetute somministrazioni o, se possibile sulla base del quadro ematologico, in seguito ad aumento della dose somministrata.

V. Rijk, de Klerk – Università di Utrecht 

Su un totale di 46 pazienti arruolati, 27 sono risultati valutabili. Tutti i pazienti erano affetti da carcinoma prostatico resistente alla terapia ormonale, e presentavano metastasi disseminate. La dose somministrata variava tra 1295 MBq (35 mCi) e 3515 MBq (95 mCi).

 -          il 70% dei pazienti dopo trattamento con Re186 – etidronato ha evidenziato una risposta positiva che si è protratta per oltre otto settimane. Durante questo periodo i pazienti avevano a disposizione un diario clinico da compilare: da questi è risultato un miglioramento delle attività giornaliere ed una riduzione del consumo di antalgici.

 Studi su dosaggi a scalare 

-          nel gruppo trattato con 35 mCi, si è registrato un 33% totale di responders.

-          In quello con 50/65 mCi  i  responders sono stati pari al 78%

-          Infine i pazienti trattati con 80/95 mCi hanno evidenziato una risposta positiva nel 70% dei casi.

Questi risultati sembrano indicare la presenza di un effetto dose - risposta.

La maggior parte dei pazienti non responder o con risposte insufficienti alla terapia, ad un successivo controllo ha evidenziato quadri di artrite o di ulteriori metastasi in sedi differenti da quella ossea. 

PARTE  SPECIALE 

STUDIO  DI  FATTIBILITA’ 

A)           L’Azienda Ospedali Vittorio Emanuele, S.Bambino, Ferrarotto, su cui insiste il Triennio Clinico della Facolta’ di Medicina e Chirurgia e’ dotata di Istituiti  Universitari e Divisioni Ospedaliere  le quali  si occupano di problematiche oncologiche di vari organi ed apparati. 

B)           Nel Servizio di Radiologia dell’Ospedale Vittorio Emanuele opera una Sezione di Medicina Nucleare,  dotata di una gamma camera tomografica e di un adeguato impianto per lo smaltimento delle urine radiattive.

C)     Esistono spazi idonei presso i locali della Sezione di Medicina Nucleare per la somministrazione di radiofarmaci per la terapia palliativa delle metastasi ossee, il monitoraggio temporaneo dei pazienti iniettati con il relativo stoccaggio delle urine radiattive.

D)    Il trattamento palliativo dei pazienti affetti da metastasi ossee dolorose potrebbe essere svolto in regime di Day Hospital a carico dei reperti invianti.